身材矮小儿童是指身高低于同种族、同年龄、同性别健康儿童平均身高的两个标准差以下者（－2SD）或第3百分位线以下者。（一般而言：-2SD=身材矮小；-1SD=身材中下；均数=身材中等；+1SD=身材中上；+2SD=身材高大）通俗说就是个孩子排队，排在后三位的就是矮小了。
导致儿童身材矮小的原因众多，其中目前可用重组人生长激素（rhGH）治疗的导致身材矮小的疾病有：生长激素缺乏性侏儒症（GHD）、慢性肾功能不全肾移植前、Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿、特发性身材矮小症（ISS）、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征等。
01
治疗
rhGH治疗应采用个体化治疗，按照不同适应证推荐的剂量范围，宜从小剂量开始，最大量通常不宜超过0.2U／（kg·d）。小于胎龄儿存在一定程度的生长激素抵抗（GH抵抗），rhGH治疗剂量高于其他病种；青春期rhGH治疗剂量高于青春期前的剂量。在治疗过程中，宜根据生长情况以及生化检测结果等适时进行剂量调整。采用的给药方式为每周7天，即每天于睡前30分钟皮下注射。常用注射部位为大腿中部外侧面，也可选择上臂或腹壁等处。1个月内不要在同一部位注射2次，两针间距1.0cm左右，以防短期重复注射导致皮下组织变性，影响疗效。
rhGH治疗疗程视病情需要而不同。来自美国国家生长协作研究大样本长期rhGH治疗的人群数据表明，开始治疗的年龄越小，疗效越好。身高标准差积分（HtSDS）=（实际身高-同种族同年龄同性别平均身高）/同种族同年龄同性别人群身高标准差。身高标准差积分随着治疗时间的延长而不断改善，治疗时间越长，HtSDS的改善越显著。为改善成年身高，应至少治疗1年以上。rhGH的治疗剂量、开始治疗的年龄、rhGH的治疗疗程、治疗时的身高、患者的骨龄、治疗的依从性、GH受体及受体后转导途径的效能等均影响rhGH的疗效。开始治疗的年龄与疗效呈负相关；rhGH剂量、治疗时身高、疗程、父母平均身高、骨龄、rhGH治疗第一年的反应与疗效呈正相关。其中靶身高和第一年身高增长是影响rhGH疗效的最主要因素。
02
药学监护
目前国内外rhGH多采用大肠埃希菌分泌型基因表达技术合成，其氨基酸含量、序列及蛋白质结构与天然生长激素相同。在注重监测治疗效果的同时，整个治疗过程中还应特别强调安全性的监测。每次随访，均应注意检查是否有不良反应发生。在治疗过程中，患者和家长如发现不良反应也应及时就诊，向医生说明。rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3％，目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。
1.良性颅高压通常是可逆性的，停药或减少剂量后，症状会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施，如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等。
2.甲状腺功能低下rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿会出现甲状腺功能低下。治疗前需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲低，甲状腺炎。若合并甲状腺功能低下，rhGH治疗前，需调整甲状腺功能至正常，再开始rhGH治疗。在治疗过程中注意监测，每3个月复查甲状腺功能，若出现游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平低于正常，考虑左旋甲状腺素治疗，并根据血清FT3、FT4、促甲状腺激素水平进行剂量调整。
3.糖代谢异常NCGS和辉瑞国际生长数据库（KIGS）的数据表明，rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率，但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损，但多为暂时可逆的，极少发展为糖尿病。绝大多数患儿在rhGH治疗中血糖维持在正常范围。遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史，是糖代谢异常的高危因素。特别是Turner综合征、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿为发生2型糖尿病的高危人群，此类患儿接受rhGH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群，应根据病情权衡利弊，在患儿家属充分知情同意的前提下决定是否进行rhGH治疗，并在治疗过程中密切监测患儿糖代谢相关指标。所有患儿在rhGH治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素；对筛查异常者进行口服糖耐量试验，排除糖耐量异常和糖尿病；治疗起始阶段每3个月监测糖代谢指标（空腹血糖及胰岛素，必要时餐后2小时检测血糖及胰岛素、HbA1c等）。
4.肿瘤目前来源于国外几大数据库（NCGS、KIGS、OZGROW）的治疗资料显示rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤（如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等）的发生风险。对肿瘤已治愈者，目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。rhGH治疗也不会导致脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者，rhGH治疗会使发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长，因使用rhGH使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小，对此尚有必要进行继续监测。已有资料显示rhGH治疗患者中，肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症在澳大利亚和新西兰生长数据库（OZGROW）较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗，且在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。为规避肿瘤的发生风险，在rhGH治疗前，所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。对患肿瘤并正接受治疗的患儿，禁用rhGH治疗。有肿瘤既往史的儿童，综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态，慎用rhGH治疗。无肿瘤既往史儿童，应了解患儿是否有肿瘤家族史，尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤（结肠癌）。如必要可实验室检查肿瘤相关指标（如CEA、CA、AFP、B．HCG等）。治疗前常规检查头颅MRI，首诊后未即刻用药的患者，或停药后再次用药的患者，如果间隔1年及以上，需复查头颅MRI。在治疗过程中严密随访，每3～6个月复查时，应注意视野、视力的改变，颅内压升高症状等。
5.骨骼改变由于生长过快所致，而非rhGH的直接不良反应。股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患者中发生。来源于数据库的资料显示，在器质性GHD、Turner综合征应用rhGH治疗的患者中，股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此，治疗前对可疑患儿应进行骨盆X线检查；治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动，并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等。特发性脊柱侧凸的发病机制不明，在Turner综合征以及Prader-Willi综合征患者中患病率高于一般人群。因此，对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。若程度较轻，可及时与整形外科合作。
03
停药指征
为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合。关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点：①治疗达到近似成人身高后应停药，即生长速率＜2cm／年，和/或男孩骨龄＞16岁，女孩骨龄＞14岁。②治疗后身高达正常成人身高范围内（＞－2SDS）可终止治疗。③其他因素影响疗程，如家长满意度、经济原因等。对小于胎龄儿，rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2～3年即停药，因可能出现生长减速而不能改善成年身高。小于胎龄儿患儿生长速率＜2cm／年，可考虑停药。Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率＜2cm／年，可考虑停药。
以上内容节选自《儿童内分泌疾病用药必知》，主编巩纯秀、刘莹。本书是为了解决内分泌疾病患儿和家长的用药问题专门撰写的用药指导，既可帮助专业人员掌握相关知识，也可以帮助家长了解其需要掌握的疾病的长期用药知识和生活注意事项，是一本非常实用的口袋书。
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